Logo ZeTeM

Zentrum für Technomathematik

ZeTeM > Forschung und Anwendungen > Projekte > Parameteroptimierung für die High-Content-Analyse

Kontakt Sitemap Impressum [ English | Deutsch ]

Parameteroptimierung für die High-Content-Analyse

Arbeitsgruppe:AG Technomathematik
Leitung: Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Maaß ((0421) 218-63801, E-Mail: pmaass@math.uni-bremen.de)
Bearbeiter: Prof. Dr. Dirk Lorenz
Dr. Manfred Nölte
Dr. Dennis Trede
Projektförderung: PerkinElmer Cellular Technologies Germany GmbH
Projektpartner: Dr. Günter J. Bauer, PerkinElmer Cellular Technologies Germany GmbH
Dr. Hartwig Preckel, PerkinElmer Cellular Technologies Germany GmbH
Laufzeit: 01.12.2005 - 30.09.2007
Bild des Projekts Parameteroptimierung für die High-Content-Analyse

Die Entwicklung neuer Medikamente ist langwierig und teuer. Der erste Schritt ist hierbei die Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten, die für die Behandlung bislang schwer therapierbarer Krankheiten geeignet sind. Hierfür stehen der Pharma- und Biotechnologieindustrie riesige Substanzbibliotheken zur Verfügung. In diesen Bibliotheken werden die unterschiedlichsten Substanzen gesammelt, die entweder synthetisch hergestellt oder aus Pilzen, Bakterienkulturen und anderen Lebewesen gewonnen werden können.

Welche Wechselwirkungen die ausgewählten Wirkstoffkandidaten in komplexen biologischen Systemen auslösen, muss allerdings in Labortests jeweils neu analysiert werden. In diesen so genannten Screening-Experimenten werden millionenfach Wechselwirkungen ausgewertet: Gegenwärtig einsatzfähige Screening-Systeme analysieren mehr als 100.000 Substanzen pro Tag, die jeweils mit mehreren hundert Zellen in kleinsten Reaktionsgefäßen (Mikrotiterplatten) zusammengebracht werden.

Die Wirkung der einzelnen Substanzen wird dabei farbig kodiert (Fluoreszenz-Marker, Polarisations-Eigenschaften) und mit hochauflösenden optischen Systemen erfasst. Die Aussagekraft dieser Experimente steht und fällt mit der Güte der automatisierten Analyseroutinen, die Methoden der Bildverarbeitung nutzen (High-Content-Analyse). Insbesondere hängen die Ergebnisse entscheidend von geeignet zu wählenden Parametern ab, die in Abhängigkeit von äußeren Einflüssen wie z.B. der Art der Mikrotiterplatte gewählt werden. Die Parameter werden häufig von Hand auf Grund biologischer Erfahrungswerte eingestellt. Weiter gibt es Parameterscanner, die in einer anzugebenden endlichen diskreten Teilmenge aller möglichen Parameter nach einer guten Einstellung sucht (Grid-Search). Solch eine Suche ist offensichtlich sehr aufwändig und besitzt keinen Anspruch auf Optimalität.

In diesem Projekt wurde eine Methode entwickelt, die diese Parameter so einstellt, dass die Analyse bestmöglich geschieht. Die Idee dieser Parameteroptimierung für die High-Content-Analyse ist, die einstellbaren Modellparameter durch ein inverses Modell iterativ zu verbessern. Dies kann sogar geschehen, ohne dass die Parameter auf Grund biologischer Begründungen voreingestellt wurden.

Die Parameteroptimierung wurde auf einige Beispielversuche angewandt und hat stets eine deutliche Verbesserung der Analyse hervorgebracht. Zusammenfassend kann man sagen, dass die entwickelte Parameteroptimierung ein leistungsfähiges Hilfsmittel bei der High-Content-Analyse ist. Das Einstellen der Parameter von Hand kostet viel Arbeitszeit und erfordert umfassende Erfahrung bei der Analyse von Screening-Daten. Durch Verwenden der vorgestellten Parameteroptimierung kann kostbare Zeit in der Entwicklungsphase neuer Wirkstoffe eingespart werden und somit können Medikamente schneller auf den Markt kommen. Das Verfahren wurde als Schutzrecht beim Europäischen Patentamt angemeldet.